Article
Print version ISSN 1415-5273
Rev.
Nutr. vol.25 no.4 Campinas July/Aug. 2012
http://dx.doi.org/10.1590/S1415-52732012000400010
PAPEL DA VITAMINA D NO LÚPUS ERITEMATOSO
SISTÊMICO
The
role of vitamin D in systemic lupus erythematosus
Thaisa de Mattos Teixeira; Célia Lopes
da Costa
Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Instituto
de Nutrição. R. São Francisco Xavier, 524, Pavilhão João Lyra Filho, 12º andar,
Bloco D, Sala 12.024, 20559-900, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Correspondência para/Correspondence to: CL COSTA. E-mail:
<clcnut@terra.com.br>
RESUMO
Além do papel na homeostase do cálcio, acredita-se
que a forma ativa da vitamina D
apresente efeitos imunomoduladores, suprimindo ou ativando o sistema imune.
Estudos recentes têm relacionado a deficiência ou a insuficiência de vitamina D a várias doenças
autoimunes, como lúpus eritematoso
sistêmico, artrite reumatoide, diabetes Mellitus tipo 1 e
esclerose múltipla. Dessa forma, o presente trabalho buscou descrever o
metabolismo da vitamina D e
suas funções, enfatizando sua ação no sistema imune bem como a participação no lúpuseritematoso sistêmico. Todas as
evidências encontradas estão voltadas para a relação entre baixos níveis devitamina D e manifestações clínicas do lúpus eritematoso sistêmico, porém
ainda não está definido se a suplementação ou recuperação desses níveis possa
influir na atividade da doença. Dessa forma, há necessidade de mais estudos
para avaliar os possíveis benefícios terapêuticos da suplementação de vitamina D no lúpuseritematoso sistêmico.
Termos de indexação: Lúpus eritematoso
sistêmico. Sistema imune. Vitamina D.
ABSTRACT
In addition to
its role in calcium homeostasis, it is believed that the active form of vitamin
D has immunomodulatory effects, suppressing or activating the immune system.
Recent studies have linked vitamin D deficiency or insufficiency with multiple
autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus,
rheumatoid arthritis, type 1 diabetes Mellitus and multiple sclerosis. Thus,
the present review describes vitamin D metabolism and its functions,
emphasizing its action on the immune system as well as its participation in
systemic lupuserythematosus. All
evidence focuses on the relationship between low vitamin D levels and the
clinical manifestation of systemic lupus erythematosus,
but it is not yet clear whether supplementation or reestablishment of normal
levels can influence disease activity. Thus, more studies are needed to assess
the possible therapeutic benefits of vitamin D supplementation on systemic lupus erythematosus.
Indexing terms: Immune
system. Systemic lupus erythematosus.
Vitamin D.
INTRODUÇÃO
A atuação da vitamina D
em processos metabólicos é pesquisada desde o século XVII, e foi objeto de
prêmio Nobel em 1938. Atualmente, são conhecidos aproximadamente 41 metabólitos
de vitamina D, sendo o
1,25-dihidroxicalciferol [1,25(OH)2D] um importante hormônio que atua como
ligante para o fator de transcrição nuclear por meio do Receptor de Vitamina D (RVD), que regula a
transcrição gênica e a função celular em diversos tecidos1.
Nos últimos anos, a vitamina D e seus pró-hormônios têm sido alvo de
inúmeras pesquisas que comprovaram que sua função vai além do metabolismo do
cálcio e da formação óssea. Essa ação sistêmica deve-se à expressão do RVD numa
ampla variedade de tecidos corporais como cérebro, coração, pele, intestino,
gônadas, próstata, mamas e células imunológicas, além de ossos, rins e
paratireoides2.
A interação da vitamina D
com o sistema imunológico parece se dar pela sua ação sobre a regulação e a
diferenciação de células como linfócitos, macrófagos, células dendríticas,
células T e B e células Natural Killer(NK), além de interferir na
produção de citocinas in vivo e in vitro3.
São considerados quadros de deficiência níveis de
25-hidroxicalciferol [25(OH)D] abaixo de 20ng/ml, e de insuficiência, abaixo de
30ng/mL. Esses níveis são bastante comuns em pacientes com doenças crônicas
autoimunes, incluindo Lúpus Eritematoso
Sistêmico (LES), Artrite Reumatoide (AR), Diabetes Mellitus Tipo
1 (DMT1) e Esclerose Múltipla (EM)4,5.
O Lúpus Eritematoso
Sistêmico é uma doença inflamatória crônica, de etiologia autoimune,
multissistêmica, caracterizada por períodos de exacerbação e remissão6.
Vários estudos comprovam que as concentrações séricas de vitamina D estão associadas
diretamente com a atividade da doença7. Dessa forma, tem sido
sugerido que avitamina D possa
ser um fator ambiental importante para a regulação do sistema imune, havendo
necessidade da investigação do benefício da correção dessa deficiência. O
objetivo da presente revisão bibliográfica, portanto, é descrever os mecanismos
de ação da vitamina D sobre
o sistema imunológico, assim como estudar seus mecanismos de ação no LES.
A revisão foi realizada com base em artigos
científicos de revistas indexadas. As publicações foram acessadas pelas bases
de dados eletrônicas SciELO, Lilacs e MedLine, selecionadas nos
idiomas português e inglês, utilizando-se os descritores: vitamina D, sistema imune, lúpus eritematoso sistêmico, doenças
autoimunes, suplementação, 25-hidroxicalciferol, vitamin D, immune
system, systemic lupus erythematosus,
autoimmune disease, supplementation, 25-hydroxyvitamin D. Como
critério de inclusão foram utilizados artigos publicados entre os anos de 1983
e 2012.
Metabolismo e recomendações de vitamina D
A vitamina D3 ou
colecalciferol é um hormônio esteroide encontrado em animais; sua função
clássica consiste na manutenção do equilíbrio do metabolismo ósseo8.
Essa vitamina também pode
ser encontrada na forma vegetal como vitamina D2 ou
ergocalciferol e pode ser ingerida por meio da alimentação ou formada
endogenamente em tecidos cutâneos após a exposição à radiação ultravioleta9.
A vitamina D3 é
produzida na pele pela irradiação ultravioleta do seu precursor, o
7-dehi-drocolesterol. Durante essa exposição à radiação ultravioleta, o
7-dehidrocolesterol sofre conjugação de pontes de hidrogênio nos carbonos C5 e
C7, originando a pré-vitamina D3.
Essa molécula termolábil, após aproximadamente 24
horas, sofre rearranjo molecular dependente da temperatura, formando
homodímeros, dando origem à vitamina D3.
A pré-vitamina D3 também
pode sofrer processo de isomerização, originando produtos biologicamente
inativos (luminosterol e taquisterol), sendo esse mecanismo importante para
evitar a superprodução de vitamina D
após períodos de prolongada exposição ao sol.
O grau de pigmentação da pele é outro fator
limitante para a produção de vitamina D,
uma vez que peles negras apresentam limitação à penetração de raios
ultravioletas.
No sangue, o transporte da vitamina D é feito principalmente
através da proteína ligadora de vitamina D,
e, em menor proporção, pela albumina10.
No fígado, tanto a vitamina proveniente da dieta quanto a produzida
endogenamente sofrem hidroxilação, mediadas pela enzima 25-hidroxilase, e são
convertidas em 25(OH)D, que representa a forma circulante em maior quantidade,
porém biologicamente inerte10,11.
A 25(OH)D circula ligada à proteína ligadora da vitamina D até o rim, onde ocorre a
etapa final da produção do hormônio, e sofre uma nova hidroxilação, dando
origem a 1,25(OH)2D, sua forma biologicamente ativa8,10.
Embora a forma ativa da vitamina D seja a 1,25(OH)2D, a
avaliação de níveis séricos é feita pela verificação da concentração da
25(OH)D, que está em maior quantidade e com meia-vida de aproximadamente três
semanas. A 1,25(OH)2D normalmente não é dosada, uma vez que sua meia-vida é
curta (aproximadamente 4h) e está em concentração mil vezes menor que a 25(OH)D.
Além disso, no caso de deficiência de vitamina D,
existe um aumento compensatório na secreção do Paratormônio (PTH), o que
estimula o rim a produzir mais a 1,25(OH)2D. Desse modo, quando ocorre
deficiência de vitamina D e
queda dos níveis de 25(OH)D, as concentrações de 1,25(OH)2D se mantêm dentro
dos níveis normais e, em alguns casos, até mesmo mais elevadas10,12.
Em 1989 e 1997, o Instituto de Medicina da Academia
Nacional de Ciências13,14, fez recomendações sobre o consumo de vitamina D, porém estudos demonstraram
uma ineficácia nas recomendações propostas15,16. Dessa forma, o Institute
of Medicine (IOM) realizou uma revisão dos estudos relacionados à
utilização de vitamina D e
cálcio segundo as Referências de Ingestão Dietética (Dietary Reference
Intakes - DRI) de 1997 e as evidências dos resultados para a saúde da
população em diversos momentos fisiológicos.
Com isso, foram propostos novos valores de
referência baseados em estudos de padrão-ouro, em que as recomendações foram
baseadas em dose-resposta de eficácia para condições específicas de saúde (Tabela 1). No
estudo supracitado, foi ressaltado que a evidência suporta a importância de vitamina D e do cálcio na promoção do
crescimento e da saúde óssea, mas não em doenças como o câncer, doenças
cardiovasculares, diabetes Mellitus tipo 2, obesidade e
doenças autoimunes. No entanto, isso não significa que futuras pesquisas não
revelem uma relação convincente entre vitamina D
e determinadas enfermidades17.
Além disso, novos dados indicam que o excesso
desses nutrientes pode ser prejudicial. O comitê do IOM determinou que o risco
de dano aumenta quando se consomem mais de 2000mg de cálcio ou mais que 4000UI
de vitamina D por dia. Dentre as
complicações relacionadas com elevada ingestão, destaca-se a hipercalcemia18.
Tradicionalmente, níveis de 25(OH)D inferiores a
10ng/mL ou 20 ng/mL são considerados pontos de corte para deficiência. Estudo
recente definiu como deficiência níveis de 25(OH)D abaixo de 15ng/mL, de 15 a
30ng/mL insuficiência e superior a 30ng/mL como suficiente19-21.
A vitamina D
está pouco presente na alimentação da população mundial. As melhores fontes dietéticas devitamina D3 são peixes
de água salgada (especialmente salmão, sardinha, arenque, atum e cavala),
fígado e gema do ovo. Leite e manteiga são rotineiramente enriquecidos com vitamina D222.
Ação da vitamina D sobre o sistema imunológico
A identificação de RVD em várias células do sistema
imune, entre elas linfócitos T, linfócitos B e células dendríticas, despertou
interesse pela vitamina D
como um fator imunorregulatório23,24. Nos linfócitos, as principais
ações da vitamina D são:
alteração na secreção de citocinas pró-inflamatórias, como a diminuição de
Interferon-Gama (IFN-γ) e a Interleucina-2 (IL-2),
bloqueando, assim, o principal sinal de retroalimentação
das células
dendríticas,
gerando uma diminuição
da capacidade de apresentação de antígenos
aos linfócitos
e diminuição
da ativação
e expansão
clonal dos linfócitos. Ao mesmo tempo, ela aumenta a produção de IL-4, IL-5 e
IL-10, e gera uma mudança de fenótipo T helper 1(Th1) para T helper 2(Th2),
o que leva a uma maior tolerância imunológica25.
A ação da vitamina D
sobre o sistema imune também afeta a subpopulação de linfócitos Th17. Esses
linfócitos Thelper se caracterizam por secretar IL-17 e com isso
participam na fisiopatogenia de doenças autoimunes. Outras citocinas também
sofrem diminuição na sua produção na presença de vitamina D, como IL-6, IL-12 e IL-2326.
As células Tregs reguladoras (células T) são
críticas para a manutenção da tolerância imunológica e caracterizadas pela
expressão elevada de CD4+. Foi observado que a expressão das células
T reguladoras está aumentada na presença de 1,25(OH)2D e que essas células se
caracterizam por secretar IL-10 e prevenir o desenvolvimento de enfermidades
autoimunes27.
Os linfócitos B também são alvo da ação da vitamina D: sobre essas células, eles
têm efeitos diretos e potentes, estimulando a apoptose, inibindo sua
proliferação e formação de células de memória, impedindo a diferenciação de
células plasmáticas e síntese de imunoglobulinas26.
Efeitos da vitamina D sobre o lúpus eritematoso
sistêmico
O Lúpus Eritematoso
Sistêmico é uma doença autoimune crônica, multissistêmica, caracterizada por
acometimento de múltiplos órgãos e sistemas, cursando com períodos de
exacerbação e remissão. Apesar da complexidade, a etiologia do LES ainda é
pouco conhecida, sabe-se, porém, da importante participação de fatores
genéticos, ambientais, hormonais e imunológicos para o surgimento da doença28,29.
Embora sua distribuição seja universal, essa enfermidade é três vezes mais
frequente em afro-americanos do que em brancos e dez vezes mais em mulheres7.
Vários autores têm demonstrado maior prevalência da
deficiência de vitamina D
em pacientes com LES em comparação a indivíduos saudáveis ou com outras doenças
reumatoló-gicas7. Pacientes com LES apresentam múltiplos fatores de
risco de deficiência de 25(OH)D. A fotossensibilidade característica da doença
e a recomendação quanto ao uso de protetor solar determinam menor exposição do
indivíduo ao sol, diminuindo a produção cutânea de vitamina D. O uso regular de corticosteroides e hidroxicloroquina
parece alterar o metabolismo da vitamina D,
embora as evidências ainda não sejam claras. Além disso, comprometimento renal
grave que pode ocorrer nesses pacientes, com a presença de nefrite lúpica, pode
alterar a etapa de hidroxilação da 25(OH)D30.
Pesquisas sugerem uma relação entre a deficiência
da vitamina D e o
desenvolvimento da enfermidade. Ensaios in vitro mostraram que
a suplementação de vitamina D
diminui as anomalias características do LES31. Sugere-se que as
alterações imunológicas causadas pelo deficit de vitamina D possam levar a uma
diminuição da tolerância imunológica, permitindo o desenvolvimento de doença
autoimune em indivíduos geneticamente predispostos.
A associação entre a deficiência de vitamina D e a atividade de doença foi
demonstrada por um estudo brasileiro com 36 pacientes com LES e 26 controles
saudáveis. De acordo com os valores do índice de atividade da doença,Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index (SLEDAI), os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo 1,
com SLEDAI médio de 22 (14-27), e grupo 2, com SLEDAI médio de 1,7 (0-3). A
dosagem de 25(OH)D foi significativamente menor (Média - M=17,4, Desvio-Padão -
DP=12,5ng/mL, p<0 1="" 2="" ao="" comparada="" do="" dp="14,5ng/mL, <i" grupo="" no="" quando="">p
Estudo transversal com 92 pacientes com LES
evidenciou insuficiência de vitamina D
(<30ng 45="" 75="" defici="" dos="" e="" em="" ml="" ncia="" ng="" pacientes="" sup="">31
.
Esse estudo mostrou que deficiência e insuficiência de vitamina D são comuns em pacientes com
LES e que podem estar associadas à não exposição ao sol.
Em 2006, um estudo encontrou níveis críticos de vitamina D, definidos neste estudo
como 25(OH)D abaixo de 10ng/mL, em 22 pacientes lúpicos dos 123 analisados,
sendo os maiores preditores de risco a fotossensibilidade e a doença renal [Odds
Ratio (OR)=13,3, p<0 e="" or="12,9, <i">p
<0 25="" afro-americanos="" al="" altos="" aos="" caucasianos="" compara="" de="" disso="" e="" em="" foram="" inverno="" m="" mais="" menores="" n="" no="" o="" os="" respectivamente="" significativamente="" sup="" veis="" ver="">33.
Com a investigação da presença de anticorpos antivitamina D no soro de 171 pacientes
com LES para explicar melhor a deficiência de vitamina D nas doenças autoimunes, foi detectada a
presença do anticorpo em 4% dos pacientes com LES34. Apesar da baixa
frequência de anticorpos antivitamina D
em pacientes com LES, os pesquisadores acreditam que esses anticorpos possam
desempenhar um importante papel na deficiência devitamina D,
e que mais estudos são necessários para confirmar essa teoria em outras
populações, utilizando-se esse anticorpo antivitamina D
como marcador de diagnóstico e prognóstico.
Uma pesquisa avaliou a prevalência de deficiência
ou insuficiência de vitamina D
em pacientes coreanos portadores de LES. Além disso, foi analisada a relação
entre os níveis de vitamina D
com os marcadores da atividade da doença no LES e a influência do uso de
corticoides na depleção de 25(OH)D. Os níveis séricos de 25(OH)D de pacientes
com LES (M=42,49, DP=15,08ng/mL) foram significativamente menores do que os dos
pacientes-controle (M=52,72, DP=15,9 ng/mL, p<0 a="" de="" frequ="" insufici="" nbsp="" ncia="" span="" style="background: lightblue;">vitamina D
foi significativamente alta em pacientes com LES quando comparada com a do controle
normal (p=0,032). Não houve diferenças significativas nas manifestações
clínicas dos pacientes com LES com base nos níveis séricos devitamina D. Além disso, não foram
encontradas diferenças significativas nos níveis de vitamina D entre os pacientes que
faziam uso de corticoides e os que não faziam35.
Um estudo brasileiro avaliou a prevalência de
insuficiência de 25(OH)D em 159 pacientes portadores de LES e analisou os
fatores de riscos associados com a doença e a relação da insuficiência de vitamina D e a atividade da doença. A
prevalência de insuficiência de vitamina D
foi encontrada em 37,7% dos pacientes (60 indivíduos), e de deficiência, em
8,2% (13 pacientes). Os níveis de 25(OH)D tiveram uma correlação significativa
com os níveis de PTH. O estudo não encontrou relação entre insuficiência de vitamina D e variáveis clínicas e
demográficas como fotos-sensibilidade, uso de protetor solar, exposição ao sol
e uso de suplementação oral de vitamina D.
Além disso, o uso de corticoides e atividade da doença também não tiveram
associação com a insuficiência de vitaminaD.
O estudo concluiu que, mesmo em um país tropical, uma alta prevalência de
insuficiência de vitamina D
foi encontrada em pacientes com LES, e que intervenções terapêuticas não foram
suficientes para prevenir insuficiência de vitamina D36.
Em 2012, um estudo brasileiro37 avaliou
a associação entre a insuficiência/deficiência de 25(OH)D com tempo de
diagnóstico, fadiga, uso de corticosteroides, antimaláricos e antiDNA. Foram
incluídos nesse estudo 78 pacientes portadores de LES e 64 controles saudáveis.
Os níveis séricos médios de 25(OH)D foram 29,3ng/mL (6,1 - 55,2ng/mL) nos
portadores de LES e 33,2ng/mL (15,9 - 63,8ng/mL) nos controles saudáveis: essa
diferença foi considerada estatisticamente significante (p=0,041). Já em
relação às outras variáveis avaliadas, não houve diferença estatisticamente
significante (tempo de diagnóstico p=0,343; atividade da doença
SLEDAI p=0,971; fadiga p=0,808; corticosteroides p=0,701;
antimaláricos p=0,986; anti-DNA p=0,435).
A maioria dos estudos encontrados apenas
correlaciona a deficiência de vitamina D
e a atividade da doença. A suplementação de vitamina D
é necessária para a maioria, senão para todos os pacientes portadores de LES.
Um estudo fase I de suplementação oral de vitamina D3 diária
mostrou que doses de até 4.000UI/dia durante 3 meses foram seguras e bem
toleradas entre pacientes afro-americanos com LES. Os pesquisadores aguardam,
contudo, os resultados de um estudo multicêntrico randomizado controlado de
suplementação de vitamina D3 de
800UI/dia, 2.000UI/dia e 4.000 UI/dia para reduzir a expressão do IFN-α em pacientes com LES38.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Evidências sugerem que a vitamina D tenha um grande potencial
na regulação da resposta imunológica. Diversos estudos têm demonstrado que a
deficiência e a insuficiência de vitamina D
estão presentes em várias doenças autoimunes, em especial no LES: seus níveis
estão inversamente relacionados com a atividade de doença. Todas as evidências
estão voltadas para a relação entre baixos níveis de vitamina D e manifestação do LES,
porém ainda não está definido se a suplementação ou recuperação desses níveis
pode influir em maior período de remissão ou, ainda, pode ter uma repercussão
na atividade da doença. Dessa forma, mais estudos são necessários para avaliar
os possíveis benefícios terapêuticos da suplementação de vitamina D sobre as doenças
autoimunes, em especial sobre o LES.
COLABORADORES
TM TEIXEIRA realizou a busca das referências
bibliográficas em revistas indexadas, fez a redação do manuscrito, com
posterior revisão criteriosa dos parágrafos e organizou as referências. CL
COSTA participou como orientadora, realizou a revisão de trabalhos publicados
nos últimos 20 anos, participou da redação e revisão do texto.
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Recebido em: 3/2/2012
Versão final em: 10/5/2012
Aprovado em: 16/5/2012
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Aprovado em: 16/5/2012
Revista de Nutrição
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